Геронтология
Конференции
IBGStar
Московское городское
общество терапевтов
Управление качеством
в здравоохранении
Издательская
деятельность
Медицинская
литература
 

Справочник лекарственных средств Формулярного комитета РАМН

Поиск препарата:

Фармакогенетика далекая и близкая.Беседа с ректором...

Фармакогенетика далекая и близкая.Беседа с ректором...

— Мы как-то обратились к В. Г. Кукесу с просьбой рассказать про фармакогенетику. Честно говоря, комментарии были суховаты. У Вас ведь не просто теоретический интерес к высокой науке, у Вас огромное число так называемых «малых народов», «народов Севера».

— Тема очень интересная, она интересна и глобально для всех, она интересна и для тех, кто общается с этносами. На территории Хабаровского края проживает 8 коренных малочисленных народов. Раньше во всем Советском Союзе было 26, сейчас по последнему постановлению, которое подписал Председатель Правительства в апреле 2006 г. — 40 народов относится к группе коренных малочисленных. Общее число граждан, отнесенных к этим народам где-то 24000. Почему эта проблема — фармакогенетика — для них чрезвычайно важна и актуальна? Чем меньше людей в этносе, тем меньше у этноса шансов на дальнейшее успешное выживание. При стандартном подходе к организации медицинской помощи все то, что сегодня имеет медицина, не всегда работает. Почему? А потому, что системы биотрансформации лекарственных препаратов имеют определенные особенности. И эти особенности привязаны к этносу.

Владимир Григорьевич Кукес в свое время благословил меня на эти интересные работы, с его непосредственным участием мы писали первую программу изучения особенностей биотрансформации ксенобиотиков у коренного и пришлого населения, и при его научном руководстве я выполнял докторскую диссертацию по этой проблематике. Сегодня у него прекрасный ученик — Дмитрий Алексеевич Сычев, выполнил такую же работу, в том числе с привлечением данных по Чукотскому автономному округу.

Для нас это имеет не теоретическое, а сугубо практическое значение. Есть такой тип метаболизма, как ацетилирование. Ацетилируется в организме такой препарат, как изониазид, он даже используется как тест-препарат для проверки: быстрый или медленный «ацетилятор» конкретный пациент. Изониазид по-прежнему остается одним из основных препаратов для лечения туберкулеза. И если люди быстрые ацетиляторы, что происходит со стандартной принятой дозой изониазида? Он очень быстро метаболизируется и выводится. Раньше говорили, что это не влияет на эффективность лечения, но мы видим другую картину. И сегодня есть данные, убедительно свидетельствующие о том, что быстрые ацетиляторы, а среди коренных малочисленных народов их где-то порядка 90—95%, получают фактически неэффективную терапию. То есть это люди, у которых разрушение изониазида происходит чрезвычайно быстро, они плохо сегодня лечатся.

А почему мы занялись именно этим? Да туберкулез проблема номер один сегодня для малочисленных народов. Это была исходная позиция, почему мы начали изучать фармакогенетику, и вышли на удивительные результаты. По малочисленным народам Севера данных о частоте распределения быстрых и медленных ацетиляторов раньше не было, мы получили эти данные впервые. Были только ссылки на эскимосов Гренландии, на японцев, китайцев. У нас занимался этим только Лильин в Центральной России. Были отдельные работы, но они не касались популяционных исследований. А так «московская популяция» — этот термин из работ Лильина, мы этот термин используем.

— Но это ведь получается принципиальная разница: одно дело, когда народ в «Вавилонской башне» — Москве, где у каждого человека надо что-то определять, чтобы что-то сделать. Другое дело, если Вы говорите, что есть некий народ, компактно проживающий, где 90% таких людей, и в этом случае у таких людей у всех надо менять тактику лечения. — Мы к этому пришли. Когда начинали исследование, мы же этого не знали, нам было просто интересно посмотреть, есть ли что-то. И выяснили, что есть. В европейской популяции быстрые и медленные ацетиляторы примерно половина на половину. То есть этому дал — угадал, этому дал — не угадал. Как мы в таких случаях говорим? Ну, наверно, неправильно принимал, наверно, еще что-то, может, нарушал режим, сейчас еще говорят — препарат был фальсифицирован и поэтому эффекта нет. А у малых народов все это не спишешь на нарушения режима и прочее. Порядка 90—95% — это быстрые ацетиляторы, значит, препараты, которые им назначают и которые мета-болизируются путем ацети-лирования, должны корригироваться.

А медленные ацетиляторы? Это ведь тоже проблема. Тот же самый изониазид медленно разрушается у некоторых людей, накапливается в организме, и появляются токсические проявления. Откуда полиневриты, откуда гепатиты? Да отсюда. Ни там хорошего эффекта, ни здесь хорошего эффекта. Значит, необходимо разрабатывать «индивидуальный подход» к лечению людей с особенностями метаболического статуса, который генетически регулируется. И сегодня фармакогенетика — это не просто теоретические измышления клинических фармакологов и биологов, это насущная практическая потребность, особенно для тех территорий, где есть особенности в национальном составе. Россия-то наша вся представляет конгломерат народов... Вот Северный Кавказ: профессор Батурин стал заниматься этими проблемами на Северном Кавказе. Он получает тоже интереснейшие результаты.

— А в Татарии, Башкирии ? — Есть и там, есть работы по Башкортостану. Для всей России это очень важно. Поэтому мы вносим в Минздравсоцразвития предложение разработать стандарты проведения фармакогенетических исследований.
Мы понимаем, что должны принять активное в этом участие, но так в России устроено, что если не скажут медицинские руководители сверху, что этим нужно заниматься, никто поддерживать не будет. То есть мы локально в своей лаборатории это сделаем и В.Г. Кукес в Москве это сделает, профессор Батурин в Ставрополе сделает, но в целом мы ничего не получим. А нам бы хотелось, чтобы это все работало сегодня на всех, для кого это все важно.

— А кроме изониазида, еще какие препараты сюда относятся ?
— Сульфаниламиды, бензодиазепины. Думаю, что спектр будет постепенно расширяться.

— Наверно, все препараты уже известны?
— Нет, конечно. Кто бы занимался изучением всех препаратов, как они метаболизируются, через какую систему. Вы же знаете, как изучаются препараты: препарат ввели, столько-то вывелось. Изучение, через какую систему метаболизируется, не проводится.

— Я думал, это изучается.
— Да ну нет. Изучается, но не сразу и не по полной программе, иначе фирмы бы никогда не вывели препараты на регистрацию. Это же какой объем исследований! Учитывая, что мы огромное количество препаратов, которые создавались в прошлом веке, применяем до сих пор, по ним вообще данных не найдете. А современные препараты — берем инструкцию и читаем, скажем, система цитохромов, сегодня это изучается, но не в полном объеме. Мы такой информацией не располагаем, может быть, она в досье где-то лежит в регистрационных органах, но не уверен. И поэтому нам приходится повторять, возвращаться, изучать.

— Мало того, что нужно генетику изучить, нужно и все препараты прошерстить.
— По-хорошему доказательная медицина предполагает, что все то, что не доказано, должно пройти соответствующую проверку.

— Ну кроме ацетилирования есть же еще вопросы рецепторов, генетически детерминированных...
— Есть, и сегодня об этом широко говорят. В познании еще бесконечно много того, что надо изучить.

— То есть Вы наступили только на кончик хвоста?
— Совершенно верно, мы в самом начале этой длинной, интересной и очень важной цепочки проблем. Когда мы посмотрели, сколько быстрых и медленных ацетиляторов, мы решили выяснить, а влияет ли тип ацетилирования на картину и частоту встречаемости заболевания, на тяжесть его течения? И мы нашли интересные данные: при ряде заболеваний у быстрых ацетиляторов имеется весьма своеобразная картина. Например, пневмония у детей — быстрых ацетиляторов и начало быстрое, если мы начинаем лечить правильно, в соответствии со стандартами, как сейчас принято говорить, очень быстрое исчезновение симптоматики, в том числе восстановление лабораторных показателей. У медленных ацетиляторов начало медленное, затяжное и точно такое же медленное исчезновение симптоматики. В результате на 2—3 дня пребывание в стационаре для медленных ацетиляторов длиннее. Это важно сегодня для тех, кто планирует расходы на лечение? Я думаю что важно. Этому 3 дня, да этому...

— Думаю, что в Москве, где фифти-фифти, не важно — все нивелируется. А там, где компактное проживание — наверно.
— Более того, мы не должны забывать, что придут ведь у нас еще из страховой компании и скажут: «Вы, ребята, что-то не так делаете, лечите не так, не вписываетесь в стандарт, почему у вас люди лежат больше?» Опять же, когда мы говорим о высокой миссии врача лечить эффективно и безопасно, мы должны понимать, что за этим еще и экономические расходы. Растратили, значит, кому-то этих денег не достанется.
Здесь все перекрещивается: биология и медицина, уровень подготовки специалиста, который должен понимать, что не все зависит от фальсификатов и нарушения режима пациентом, экономика.
Мы посмотрели пневмонии, мы посмотрели инфекционные болезни (шигеллезы), у акушеров-гинекологов их патологию, в офтальмологии посмотрели, в травматологии посмотрели и еще смотреть да смотреть. Но самый-то главный вывод из всего этого, что мы должны изучать это, корригировать назначение лекарственной терапии и прогнозировать возможное течение заболевания у людей с особым статусом метаболическим.
Думаю, что по другим направлениям изучения метаболизма лекарств мы получим тоже не менее интересные результаты. Данные, опубликованные сотрудниками В.Г. Кукеса по Чукотке — интереснейшие — и по вар-фарину, и по препаратам, применяющимся при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Все это убедительно подтверждает, что мы сегодня поднимаем интереснейший пласт медико-биологических проблем, которые касаются вопросов организации и осуществления медицинской помощи.

— Спускаемся на землю. Вот 3 года назад вышел приказ по развитию клинической фармакологии. В этом приказе заложено в размере половины строки создание фармакогенетических лабораторий.>
— На Дальнем Востоке практически не выполнен приказ.

— А где-нибудь он выполнен ? Может, эти лаборатории пока еще не нужны ? Может, пока это просто наука ?
— Я ведь уже сказал, что уже посмотрели и доказали, -это имеет существенное значение для эффективности лечения, для безопасности лечения и для планирования затрат. Люди просто недопонимают важность и значимость этой проблемы.

— Вот поступает больной с пневмонией, и что — я ему должен определить тип аце-тилирования ?
— Это сейчас имеет существенное значение для малочисленных народов в обязательном порядке, я бы сказал.

— Так если Вы говорите, что там 90%, так что там определять?
— Так оставшимся 10% небезразлично, в 10 он процентах или в 90. Он хотел бы получить эффективное лечение, и врач должен ему объяснить, что он себя плохо чувствует не потому, что его плохо лечат, а потому, что есть особенность течения заболевания. И если Иванов уйдет через неделю, а Петров через 1,5 недели, то все нормально, все вписывается. Люди должны знать, почему это происходит.

— У варфарина особенности генетические, а еще у каких препаратов?
— Антиаритмики.

— А ингибиторы АПФ?
— Уже получены у нас первые данные, но мы идем дальше, и сейчас есть тесты, которые определяют индивидуальные особенности тех систем, которые реагируют на ингибиторы АПФ. Мы уже получили первые результаты у малочисленных народов.

— Известно, что желтая раса иначе реагирует на ингибиторы АПФ.
— Желтая раса полиморфна...

— Вы же говорите про «московскую популяцию». Поэтому пока говорим о желтой, белой, черной расе хотя бы. Вроде бы желтые реагируют по-другому на ингибиторы АПФ, чем белые. И черные тоже.
— Более того, в Американских рекомендациях по лечению гипертонии есть специальные приписки, чтобы лечащие врачи обращали внимание на реакцию пациентов с темным цветом кожи. Это официально утвержденные рекомендации. А мы все сомневаемся.

— Тут Ку-клукс-клан не проглядывает ?
— Мы должны разделять равенство всех перед законом, равные права и обязанности и различное внутренне устройство человека в определенных границах, когда это не выходит за патологию. А патологию мы тоже должны знать, и фармакогенетика занимается этим. У нас были интересные больные, которые своеобразно реагировали на введение лекарственного препарата, и никто вокруг не мог понять, что же происходит. Почему обычный, банальный препарат вызывает такую реакцию? Обратились к нам за консультацией, мы диагностировали энзимопатию. Я еще раз подчеркиваю, что человеку без разницы, с какой частотой его особенность встречается в мире...

— То, что раньше все называли аллергией...
— Идиосинкразией, когда непонятно почему. Аллергическая реакция, в основе конфликт антиген-антитело. А вот когда вроде и не должно быть реакции такой, а она есть... Некоторые говорят: «Ну, Вы наверно, ели что-то, вспомните, что Вы ели». Сегодня мы говорим, что, если у человека необычная реакция на лекарственные препараты, то не надо экспериментировать, не надо ему повторно давать их, потому что реакция может быть еще хуже.

— При этом еще накладывается возрастные изменения всасывания или метаболизма, изменения, связанные с почечной и печеночной патологией, половые, гормональные различия.
— Все это присутствует.

— Получается куча-мала.
— Совершенно верно, вот почему те, кто был задолго до нас, говорил об индивидуализации лечения, что нужно подходить всегда взвешенно, и может быть, поэтому они стали говорить про врачебное искусство. Слишком много привходящих факторов, которые надо иметь в виду. Мы-то сегодня уже можем кое-что разложить по полочкам и говорить о стандартизации, и что одно другому не противоречит. Слишком много факторов, которые надо учитывать. Когда мы чем-то пренебрегаем, то мы эффективного и безопасного лечения не получаем. Сегодня вопрос о безопасности проводимого лечения нужно все время выдвигать на одну из первых позиций.

— Вы знаете, чем отличается флорентийская школа живописи? Оказывается, флорентинцы стали прорисовывать свои картины карандашом. Они вначале делали некий прообраз картины, а уже потом раскрашивали это красками. То, что Вы рассказываете — это сейчас именно прорисовывание карандашом: есть некое белое полотно, в котором мы ничего не понимаем (или Черный квадрат Малевича), и на нем карандашом начинают делать перспективу.
— Всякое сравнение может иметь свои плюсы и минусы, но если говорить по большому счету, то фармакогенетика, я думаю, это одно из перспективнейших и важнейших направлений. Мне представляется, что если сегодня не будем интенсивно развиваться в этом направлении, то завтра встретимся с огромным количеством серьезнейших проблем. Почему некоторые эффективные антигиста-минные препараты, типа астемизола былизапрещены, почему они у какой-то части вызывали нарушения сердечного ритма, вплоть даже до фатального исхода?
— И амидопирин можем вспомнить...
— Просто потому, что там все связано с особенностями метаболизма, отсутствием «нормальной» для большинства людей схемы метаболизма. Препарат не разрушается, а действующее начало там как раз метаболит, в результате накапливается исходная субстанция, которая кардиотоксична. И вместо того, чтобы исчез аллергический ринит, он исчезает вместе с жизнью. И ведь все выяснилось только тогда, когда начали изучать на генетическом уровне. И трагические события были, потому что не изучали, даже не предполагали, что такое надо изучать. Сегодня хорошо это знаем, все с облегчением вздохнули и сказали «Все, убираем препарат. Ищем другие более эффективные и безопасные».

— Вылезет другой, поскольку все равно систематически не изучаем.
— Вылезет. Но даже если бы мы приступили к систематическому изучению, пока наберется хороший блок данных... Но если это будет сидеть в голове у каждого, что всякая реакция это не потому, что больной нарушил режим, то уже будет настороженность.

— Ведь одна из основных задач системы, которую так и не построили в стране, по сбору информации о побочных действиях лекарств, состоит в том, что тупое накопление на компьютере повторяющихся реакций приводит к тому, что их начинают изучать. Потому что врач в жизни не увидит двух повторяющихся реакций. А когда их со всей страны стекаются сотни? Вы помните, конечно, историю с легионеллой: она была открыта в 40-е годы, но только когда появилось массовое заболевание, связанное с ней, только тогда отреагировало общество. Теперь мы знаем, что это атипичная форма пневмонии, тяжелейшая, но легко лечащаяся, к сожалению для тех, кто умер. Суммация фактов очень важна. И поэтому нужно создавать эти центры по сбору информации о лекарственных осложнениях.
— Ну, я надеюсь, что это дальнейшие шаги, которые мы будем здесь предпринимать у себя в Хабаровске и в Институте. Нам нужна поддержка научного сообщества и коллег в центре, потому что не все, что мы делаем, одобряется. Не надо высовываться, — некоторые чиновники именно так и позиционируют свое отношение к нам. Надо развивать науку. Для того, чтобы наука развивалась, нужны определенные вложения в нее. Я думаю, что тот коллектив, который в Институте есть, сегодня в принципе готов решать эти задачи. Нам нужны какие-то средства для развития материально-технической базы, в этом смысле мы очень надеемся на продолжающуюся поддержку губернатора.

Беседовал П. Воробьев


 
Управление качеством в здравоохранении Геронтология Издательская деятельность
Московское городское общество терапевтов Конференции Медицинская литература